O atacante chegou ao São Paulo em 18 de agosto de 2020, numa operação de troca com o Grêmio.
Logo em sua estreia, marcou o gol de empate contra o Bahia e no jogo seguinte, ainda no primeiro tempo, deu assistência ao Pablo, na vitória de um a zero contra o Sport.
Foi grande destaque do time na temporada 2020/21, com um gol na última partida do campeonato contra o Flamengo, Luciano foi o artilheiro do Campeonato Brasileiro 2020, com 18 gols marcados, juntamente de Claudinho, do Red Bull Bragantino, além de ganhar o Prêmio Bola de Prata ESPN como melhor atacante do campeonato ao lado de Marinho.
Luciano fez seu primeiro gol na temporada 2021 logo na segunda partida do São Paulo pelo Campeonato Paulista 2021, na goleada de 4×0 sobre a Inter de Limeira, com assistência de Rojas.
Na partida seguinte, também fez um gol na goleada de 4 a 0 sobre o Santos, no Morumbi.
Em 3 maio, no Clássico Majestoso válido pela 10a rodada do Paulista, Luciano fez o último gol do empate de 2 a 2 com o Corinthians, de pênalti, salvando o São Paulo da derrota.
Após um tempo sem jogar, Luciano substituiu Pablo nas semifinais do Paulistão 2021 contra o Mirassol, na qual o Tricolor do Morumbi venceu por 4 a 0, e fez um gol após assistência de Igor Vinicius.
Em 23 de maio, Luciano foi decisivo e fez um dos gols do São Paulo na vitória de 2 a 0 sobre o Palmeiras, no 2° jogo da final do Campeonato Paulista, ajudando o Tricolor a se sagrar campeão do torneio pela 22° segunda vez, e a quebrar 2 jejuns de uma vez: o de 16 anos sem conquistar o Campeonato Paulista e o hiato de 8 anos sem conquistar nenhum título.
Após isso, na 5° rodada do Campeonato Brasileiro de 2021, Luciano se machuca, voltando a entrar em campo apenas em 22 de agosto contra o Sport Recife na vitória por 1×0.
Foi decisivo novamente contra o Palmeiras, no Choque-Rei do Allianz Parque, dessa vez pelo Brasileirão, em 17 de novembro, afastando o tricolor da zona de rebaixamento.